Anemia

Anemias aplásicas

Son un grupo de enfermedades que cursan con citopenias periféricas por un fallo en la producción en la médula ósea. Pueden ser adquiridas o congénitas y afectar a una línea celular o a todas ellas:

– Anemia aplásica adquirida.

– Hemoglobinuria paroxística nocturna.

– Síndromes congénitos de fallo medular.

– Síndromes de fallo medular de una sola línea congénitos y adquiridos.

– Anemias diseritropoyéticas congénitas.

Tabla VII Anemias macrocíticas

A. MEGALOBLASTICAS Déficit de B12 Déficit de folatos Fármacos B. NO MEGALOBLASTICAS Síndromes mielodisplásicos Enfermedad hepática Hipotiroidismo TÉCNICAS DIAGNÓSTICAS Determinación de B12 y fólico Frotis de sangre periférica Función tiroidea, hepática Aspirado medular: rasgos mielodisplásicos

 

Anemia aplásica adquirida

Se define por una pancitopenia en sangre periférica con una médula ósea hipocelular y sin la presencia de células malignas ni fibrosis. Su incidencia es de 2-5 casos/millón de habitantes y año en nuestro medio; es mayor en países en vías de desarrollo y en Asia y en adultos jóvenes entre 15-30 años.

Tabla VIII Anemias normocíticas regenerativas     A. Hemorragia aguda      B. Secuestro esplénico      C. Hemólisis Anemias hemolíticas inmunes Anemias hemólisis micro y macroangiopáticas Anemias hemolíticas congénita Hemoglobinopatías Enzimopatías Membranopatías Defectos adquiridos de la membrana: HPN Infecciones asociadas a hemólisis: Clostridium, paludismo, etc TECNICAS DIAGNOSTICAS Frotis de sangre periférica Test de Coombs y otros inmunológicos Hemosiderinuria Test de Ham y citometria de flujo Electroforesis de Hb, screening enzimático y otros Cultivos microbiológicos

Tabla IX Anemias normocíticas hiporregenerativas    A. Ferropenia inicial o leve    B. Síndromes primarios de fallo medular Anemia aplásica Eritroblastopenias Infiltración medular neoplásica      C. Síndromes secundarios de fallo medular Insuficiencia renal Enfermedades endocrinas Infección por VIH Anemia de trastorno crónico TÉCNICAS DIAGNÓSTICAS Hierro, transferrina (TIBC), ferritina Frotis de sangre periférica Función endocrina, hepática, renal Eritropoyetina Aspirado y biopsia medular

 

Etiología

En la mayoría de los casos no se identifica un agente etiológico y se denominan idiopáticas. En una tercera parte se puede identificar un agente causal (ver Tabla X).

Tabla X Clasificación de la anemia aplásica adquirida

Idiopáticas: 50-65% Secundarias    - Irradiación.    - Fármacos.    - Agentes químicos: benzeno, insecticidas y solventes    - Virus: VEB; Hepatitis no A, no B, no C, no G; HIV.    - Enfermedades inmunes: fascitis eosinofílica; enfermedad injerto contra huésped;       Hipoinmunoglobulinemia.    - Gestación.    - Hemoglobinuria paroxística nocturna.

• Fármacos: la relación de medicamentos (ver Tabla XI) que "pueden" producir anemia aplásica es muy larga, pero en la mayoría sólo hay pocos casos descritos. Además, pasa entre 2-3 meses desde la exposición al fármaco al diagnóstico de la aplasia y conforme aumenta el tiempo, la relación causa efecto es cada vez más débil. Si el fármaco se ha tomado mas de 1 año antes, es muy improbable que sea el agente causal. Se dice que el mecanismo es idiosincrásico porque no es dosis-dependiente ni previsible.

Tabla XI Fármacos asociados a anemia aplásica

Antinflamatorios no esteroideos: Fenilbutazona,indometacina,ibuprofen,sulindac Antibióticos: cloramfenicol. Antitiroideos:carbimazol,metimazol,propiltiouracilo,metiltiouracilo. Psicotropos:clorpromazina. Antidiabéticos:tolbutamida,clorpropamida. Antimaláricos: Quinacrina y cloroquina. Anticonvulsivantes:carbamazepina,fenitoina,etoxusimida. Otros.

Otros fármacos como los citostáticos o antineoplásicos causan una aplasia medular de modo esperado.

• Benzeno e insecticidas: la relación con el benzeno es dosis dependiente y la exposición crónica produce anemia aplásica y leucemias. Hoy en día la exposición al benceno está controlada al ser considerado una sustancia mielotóxica. También se han implicado en la etiología algunos insecticidas (DDT).

• Radiaciones ionizantes: causan en cantidad suficiente una aplasia medular, la exposición aguda a dosis altas produce una aplasia severa y prolongada y la exposición crónica a dosis bajas puede producir un daño medular permanente.

• Virus: un 10 por ciento de los casos de las anemias aplásicas han tenido alteraciones de la bioquímica hepática, presumiblemente de origen viral, en las 6-12 semanas previas al diagnostico. Son hepatitis HbsAg negativas y tampoco se han asociado al virus de la hepatitis A y C. Más raramente se encuentra el virus de Epstein-Barr y el citomegalovirus.

• Embarazo: aparece en algunos casos, resolviéndose con la terminación del embarazo y puede repetir en siguientes gestaciones.

• Hemoglobinuria paroxística nocturna: aproximadamente un 15 por ciento de los pacientes con esta enfermedad desarrollan una aplasia y a su vez un 10 por ciento de las anemias aplásicas presentan una clona HPN al poco tiempo de responder al tratamiento inmunosupresor.

 

Patogenia

Existe un descenso muy importante de las células progenitoras, tanto de las células madre como de células comprometidas en la diferenciación eritroide, granulocitica o megacariocitica. Se ha calculado que las células madres representan <1 por ciento de las normales al diagnóstico. La población medular CD34+ es la que contiene las células madre y los niveles de estas células son muy bajos. Aunque la hematopoyesis depende de la producción por el estroma de factores de crecimiento, en esta enfermedad el estroma no está alterado. Después de un trasplante de medula ósea, en que el estroma sigue siendo del enfermo, existe una recuperación de la hematopoyesis. Desde hace años se piensa que el mecanismo es inmune, la primera evidencia es de 1970 en que Mathé observó una mejoría no esperada de la pancitopenia después de un tratamiento inmunosupresor en un paciente trasplantado. La destrucción por un mecanismo inmune de la medula ósea ocurre también en la enfermedad injerto contra huésped. Posteriormente, varios trabajos de laboratorio han demostrado un aumento de interferon gamma y del factor de necrosis tumoral (TNF) que inhiben la hematopoyesis y que son producidos por un tipo de linfocitos T. Estas dos citoquinas también son capaces de producir la muerte intramedular de las células madre o apoptosis. Aunque éste pueda ser el mecanismo efector se desconoce qué estimulo lo desencadena. Se han descrito asociaciones al sistema HLA (HLA-DR2).

 

Clínica

La sintomatología viene dada por el descenso de los diferentes componente sanguíneos. La manifestación más frecuente es el sangrado por la trombopenia, que no suele ser un sangrado masivo, sino en forma de equímosis espontáneas o ante mínimos traumatismos, petequias, gingivorragia, epistaxis, y menstruaciones abundantes. El síndrome anémico depende del grado de rapidez en que desciende la hemoglobina. No suelen tener síntomas sistémicos y la infección se presenta al diagnÓstico en un 11 por ciento de los casos.

Además de los criterios diagnósticos mencionados en la Tabla XII, se debe realizar un test de fragilidad cromosómica para descartar una anemia de Fanconi, un estudio citogenético para el diagnóstico diferencial con un síndrome mielodisplásico hipocelular y estudios de hemoglobinuria paroxística nocturna.

Figura 5

 

Tabla XII Criterios diagnósticos ANEMIA APLASICA SEVERA Celularidad en medula ósea <30% En sangre periférica 2 de los siguientes: Neutrófilos <500/mcL Plaquetas < 20000/mcL Reticulocitos <1% (corregidos para el hematocrito o índice de reticulocitos) ANEMIA APLASICA MUY SEVERA * Sí neutrófilos < 200/mcL (además del resto de los criterios) ANEMIA APLASICA MODERADA * Pancitopenia que no cumple los criterios de enfermedad severa (neutrófilos >500/mcL)

El diagnóstico diferencial debe hacerse con otras causas de pancitopenia (ver Tabla XIII).

Tabla XIII Pancitopenia

1. - Con médula hipocelular        Anemia aplásica        Anemia de Fanconi        Síndrome mielodisplásico hipocelular

2. - Con médula celular        Síndrome mielodisplásico        Hemoglobinuria paroxística nocturna        Mielofibrosis        Leucemia oligoblástica o aleucémica       Tricoleucemia       Carcinomatosis diseminada       Linfomas y mielomas       Otras: Anemias megaloblásticas, tuberculosis diseminada, Kala-azar,          sarcoidosis

Tratamiento

Antes del uso de inmunosupresores y trasplante, un 25 por ciento de los enfermos morían en los cuatro primeros meses y más de la mitad en el primer año.

El tratamiento de soporte consiste en:

• La transfusión de concentrados de hematies y plaquetas, limitadas estas últimas al máximo por el desarrollo de aloinmunización y posterior refractariedad.

• Tratamiento antibiótico en caso de infección.

• El uso de factores de crecimiento como G-CSF o GM-CSF elevan los recuentos de neutrófilos y se pueden utilizar de forma transitoria en caso de infección, pero no como un tratamiento a largo plazo.

Los andrógenos han sido los primeros tratamientos empleados. Hoy en día, su uso está muy limitado por sus efectos secundarios a largo plazo y por un menor índice de respuestas, pero aún se siguen usando en algunos países por su bajo costo. La respuesta es más llamativa en las cifras de hemoglobina y se administran durante un mínimo de 3-6 meses.

El tratamiento específico de la anemia aplásica para restaurar la actividad medular son el tratamiento inmunosupresor y el trasplante de médula ósea. La elección depende de la disponibilidad de donante, de la severidad de la enfermedad y de la edad del paciente. Ambos no son tratamientos excluyentes y pueden utilizarse de forma secuencial.

 

Tratamiento inmunosupresor

Los agentes utilizados son la globulina antilinfocítica (ALG), la globulina antitimocítica (ATG), la ciclosporina A (Sandimun®) y la ciclofosfamida.

Las globulinas se obtienen inmunizando a caballos o a conejos con linfocitos humanos y posteriormente purificando las inmunoglobulinas producidas. El mecanismo de acción es por eliminación de linfocitos T. Aproximadamente, un 50 por ciento de los enfermos tienen mejoría hematológica independientemente de la causa. La respuesta ocurre a los tres meses, aunque en algunos casos más tarde. Las probabilidades de respuesta están en relación inversa a la severidad de la enfermedad, son menores en la AA muy severa con neutrófilos menores de 200/mcL. Si no hay respuesta a un primer ciclo se puede dar un segundo a los cuatro meses. La toxicidad de las globulinas son los fenómenos alérgicos inmediatos (fiebre, escalofríos, reacciones cutáneas, hipotensión y en los casos más graves reacciones anafilácticas) y la enfermedad del suero. Se previenen y tratan con esteroides. Precisa ingreso hospitalario. Con el tratamiento inmunosupresor un 25-40 por ciento de los enfermos recaen o desarrollan enfermedades clonales: un síndrome mielodisplásico que puede evolucionar a leucemia aguda o una hemoglobinuria paroxística nocturna.

Ciclosporina A. Bloquea la función de los linfocitos T. Se empezó a usar en enfermos que no respondían a ATG o ALG. Posteriormente se usó sola como tratamiento inicial, pero la respuesta y supervivencia es menor que con ALG o ATG. Actualmente se usa asociado a las globulinas con unas respuestas hematológicas de hasta un 70-80 por ciento, especialmente en los casos con neutropenia severa (< 200) y en niños. Este tratamiento combinado consigue una supervivencia a los tres años de 64-82 por ciento en las formas graves o muy graves. Las dosis se ajustan a los niveles séricos y se mantiene durante seis meses; en algunos casos es necesario un mantenimiento a dosis bajas. Una de las ventajas es que se administra de forma ambulante.

Ciclofosfamida: en fase de ensayo a dosis altas.

Los esteroides solos a dosis altas no son eficaces y tienen toxicidad importante a largo plazo. Se usan asociados a ALG o ATG para controlar los efectos secundarios.

 

Trasplante de médula ósea (TMO)

Consiste en la infusión intravenosa de progenitores hematopoyéticos de un donante compatible que combinado con los agentes inmunosupresores que se utilizan antes del trasplante contribuyen a restaurar la hematopoyesis. Es un tratamiento curativo pero sólo un 25-30 por ciento tienen un hermano HLA compatible. En casos muy severos en pacientes jóvenes debe realizarse una búsqueda de un donante no emparentado. Las principales indicaciones del TMO alogénico son las aplasias severas en pacientes jóvenes (en menores de 20 años) o hasta los 50 años si fracasa la inmunosupresión, en este caso también se puede repetir el tratamiento inmunosupresor. La supervivencia global es de un 60 por ciento y en menores de 20 años de más de un 80 por ciento. Los problemas más frecuentes son: perdida del injerto, enfermedad injerto contra huésped e infecciones.

 

Hemoglobinuria paroxística nocturna

Es una enfermedad adquirida de la célula madre pluripotente que cursa con hemólisis intravascular por una susceptibilidad aumentada a la lisis por complemento; los leucocitos y las plaquetas también están afectados. Puede aparecer en pacientes con aplasia o evolucionar a aplasia, mielodisplasia o leucemia aguda. Es una enfermedad rara que afecta a personas jóvenes (25-45 años). Está producida por una mutación somática, de causa desconocida, que produce un defecto en la síntesis de una molécula que sirve de anclaje para varias proteínas de la membrana celular de los eritrocitos, leucocitos y plaquetas. La ausencia de estas proteínas en el eritrocito es la causa de su aumento de sensibilidad al complemento.

Por el estudio de la médula se ha dividido en dos formas: una predominantemente hemolítica, con hiperplasia eritroide y reticulocitosis en sangre periférica y otra pancitopénica. Un 30 por ciento de los casos tienen antecedente de anemia aplásica y un 15 por ciento harán una pancitopenia. La mediana de supervivencia es de 10 años o más, aunque su evolución y pronóstico es muy variable.

La clínica es de una anemia hemolítica crónica con ocasionales crisis de hemólisis intravascular y hemoglobinuria (orinas muy oscuras) que a veces se presentan durante el sueño. Un problema importante son las trombosis, habitualmente venosas y que puede afectar a las venas suprahepáticas (síndrome de Budd-Chiari) y mesentéricas; en esta situación la clínica es de episodios de dolor abdominal recurrente. Suelen tener leucopenia y trombopenia. Debido a las pérdidas en orina en los enfermos de larga evolución aparece una ferropenia.

El diagnóstico se realiza con el test de Ham y sacarosa que provocan la hemólisis por el complemento y más recientemente, determinando la disminución o ausencia de las proteínas de la membrana (CD59, CD55).

El tratamiento se basa en medidas de soporte con transfusiones, suplementos de fólico, prednisona y danazol para la anemia. Tratamiento de la ferropenia si existe y prevención de las trombosis o tratamiento anticoagulante crónico una vez que ocurren. Otra opción es el trasplante de médula ósea de un donante compatible, que es el único tratamiento curativo y por ello, en todos los pacientes debe realizarse un estudio de histocompatibilidad. Está indicado en las "formas aplásicas" y en pacientes jóvenes con complicaciones graves. La asociación con la anemia aplásica implica que también se use tratamiento inmunosupresor con ATG, pudiéndose corregir la pancitopenia en muchos casos, pero con persistencia de la clona anormal, del riesgo trombótico y la posible reaparición de la pancitopenia o la evolución a mielodisplasia o leucemia.

 

Síndromes congénitos de fallo medular

• Anemia de Fanconi

• Disqueratosis congénita

• Síndrome de Shwachman-Diamond.

• Trombopenia amegacariocítica.

La más frecuente con diferencia es la Anemia de Fanconi (AF) que tiene una herencia autosómica recesiva, siendo la frecuencia de heterocigotos en la población de 1/200. Puede asociarse a retraso en el crecimiento, anomalías esqueléticas (más frecuente de miembros superiores, anomalías del pulgar y radio y microcefalia), anomalías del sistema genitourinario (riñón en herradura, agenesia o ectopia renal, hipogonadismo y criptorquidea), de la piel (hipo o hiperpigmentacion), microftalmía y retraso mental. Pero también puede cursar con un fenotipo normal y sólo presentar las manifestaciones hematológicas. El fallo medular se manifiesta en la mayoría de los enfermos, entre los 3-14 años, pero hay formas mucho más tardías. Suele empezar con trombopenia; neutropenia, menos frecuentemente o macrocitosis, con posterior anemia. La transformación a leucemia aguda mieloide o síndrome mielodisplásico es frecuente (10 por ciento) y también pueden aparecer otras neoplasias no hematológicas, fundamentalmente del tubo digestivo y tumores hepáticos en relación con el uso de andrógenos. Más de la mitad de pacientes fallecen antes de la pubertad.

El defecto básico es un trastorno en la reparación del ADN. Por lo menos 5 genes diferentes y en diferentes cromosomas pueden producir el fenotipo de anemia de Fanconi. Todos los pacientes tienen un aumento de las roturas cromosómicas que se puede ver en las metafases de linfocitos estimulados y en cultivos de médula ósea; estas roturas se ven de forma espontánea pero se incrementan con mitomicina C, diepoxibutano (DEB) o ciclofosfamida. Estas anomalías cromosómicas no son específicas, ocurren en cultivos de células normales aunque con una frecuencia bajísima; en la AF, al existir un defecto en la reparación del ADN, la exposición a DEB hace que aumente mucho el número de roturas cromosómicas con respecto a los controles normales.

En todos los casos de anemia aplásica es necesario el estudio de roturas cromosómicas tras estímulo con DEB porque hay casos en que aparecen las manifestaciones hematológicas de forma tardía. También, habrá que realizarlo en aquellos casos que tengan un fenotipo compatible de Fanconi pero sin aplasia (en los estadios iniciales puede existir una hiperplasia eritroide), ya que va a permitir el diagnóstico de esta enfermedad y para obtener un diagnóstico prenatal.

El único tratamiento curativo es el trasplante de médula ósea. Los trasplantes de un hermano HLA compatible consiguen una hematopoyesis normal en torno al 80 por ciento. Si no se tiene un hermano compatible es necesario la búsqueda de donantes alternativos, en este caso las probabilidades de éxito son de un 20-30 por ciento. Tratamientos alternativos son los andrógenos a dosis altas, que mejoran sobre todo la anemia en un 50 por ciento de enfermos. Si se consigue respuesta se deja un mantenimiento a dosis bajas. Con el tiempo se hacen refractarios o tienen complicaciones hepáticas, por ello sólo prolonga la supervivencia 2 años. Pueden usarse mientras se realiza la búsqueda de un donante, en el caso en que no se tenga un hermano HLA compatible. Recientemente, se están usando factores de crecimiento como el G-CSF y/o eritropoyetina (EPO), no son útiles a largo plazo pero permiten ganar tiempo para buscar un donante de médula ósea y son una alternativa menos tóxica al tratamiento clásico con andrógenos.

La disqueratosis congénita es mucho más rara, con herencia recesiva ligada al sexo. Cursa con pigmentación cutánea reticular, atrofia de piel y uñas, leucoplaquia en mucosas. La mitad desarrollan fallo medular que suele aparecer en la primera década. No tienen una mayor incidencia de leucemia aguda pero sí de tumores sólidos (10 por ciento) de orofaringe y del tubo digestivo. El trasplante en los pocos casos en que se ha realizado es desalentador.

El síndrome de Shwachman-Diamond cursa con insuficiencia pancreática, malabsorción, neutropenia y pancitopenia. Al igual que la anemia de Fanconi existe riesgo elevado de transformación a leucemia aguda.

La trombopenia amegacariocítica aparece al nacer o en el primer año con clínica de sangrado y trombopenia severa. Puede asociarse a malformaciones esqueléticas, la más típica es la ausencia de radio. La anemia aplásica se desarrolla en los primeros años de vida en un 45 por ciento de los enfermos. También tiene una incidencia aumentada de leucemia.

 

Síndromes de fallo medular de una sola línea

• Eritroblastopenia o aplasia pura de células rojas (APCR) congénita y adquirida.

• Neutropenia congénita: Disgenesia reticular, Síndrome de Kostmann, neutropenia benigna de la infancia.

• Trombopenia amegacariocíticas congénitas y adquiridas.

La Aplasia pura de células rojas (APCR) o Eritroblastopenia. Puede ser congénita o adquirida (ver Tabla XIV). Es una aplasia limitada a los progenitores eritroides que se caracteriza por anemia con marcada reticulopenia < 1 por ciento (excepto en algunos casos de Blackfan-Diamond que pueden tener hasta un 5 por ciento). En la médula ósea hay una ausencia prácticamente completa de eritroblastos (< 0.5 por ciento-1 por ciento); más raramente, la ausencia es de las formas más maduras que se interpreta como un paro madurativo. Las líneas granulocítica y megacariocítica son normales. El bloqueo completo de la producción de hematíes supone que disminuya su recuento en sangre periférica a razón de un 1 por ciento al día, en personas sin patología hematológica previa, por lo que el desarrollo de la anemia es lento a no ser que haya una hemólisis crónica. Son enfermedades muy poco frecuentes.

En la congénita o anemia de Blackfan-Diamond (ABD) la anemia se manifiesta en el primer año de vida; un 10 por ciento de los niños ya nace con anemia. La mayoría son casos esporádicos pero en algunas familias (10 por ciento) se puede encontrar un patrón de herencia autosómica dominante o recesiva. No se conoce la patogenia, las investigaciones están dirigidas a posibles defectos en los receptores de factores de crecimiento en las primeras fases del desarrollo de la eritropoyesis, a nivel de la BFU-E. En algunos casos tienen otras anomalías como retraso en el crecimiento, dismorfismos craneofaciales o anomalías del pulgar, pero en la mayoría no existe ninguna anomalía asociada.

El estudio de médula ósea es imprescindible para el diagnóstico y se debe solicitar, como en todos los fallos medulares, un estudio de fragilidad cromosómica para descartar la AF. Los hematíes de la ABD tienen características fetales: hay un aumento de la HbF (>5 por ciento después de los 6 meses de edad), al contrario que en la eritroblastopenia transitoria.

El tratamiento inicial, una vez realizado el diagnóstico diferencial con la eritroblastopenia transitoria y la infección por parvovirus B19, es con esteroides a dosis altas. Responden un 70 por ciento pero algunos se hacen posteriormente refractarios. El tratamiento inmunosupresor con ciclosporina A, ATG, ciclofosfamida etc. no es eficaz pero se han comunicado algunas respuestas. Si no hay respuesta a esteroides debe instaurarse un programa de transfusiones periódicas y tratamiento quelante para disminuir la hemosiderosis; en estos casos se debe de considerar un trasplante de medula ósea alogénico. El tratamiento con EPO no es eficaz, se están ensayando otras citoquinas como la interleuquina 3 y otros factores de crecimiento (Stem cell factor). Globalmente, la esperanza media de vida es de 38 años, siendo la superior en los casos con respuesta a esteroides y si se realiza un trasplante de médula. Al contrario que en la AF, se desarrolla una leucemia aguda o síndrome mielodisplásico en menos de un 2 por ciento, pero esta cifra obliga a considerarla como un factor de riesgo de leucemia.

El diagnóstico diferencial más importante es con la Eritroblastopenia transitoria de la infancia. Esta patología se presenta de forma más tardía, casi el 90 por ciento de los casos entre el primer y cuarto año, casi siempre con el antecedente de una viriasis previa y que se recupera espontáneamente a las 4-8 semanas. No tiene anomalías físicas asociadas y es adquirida.

 

Aplasia pura de células rojas adquirida

Afecta a personas de cualquier edad, la forma primaria se da entre los 20-60 años. En adultos las formas primarias suelen ser crónicas. Es posible que existan muchos casos que cursen con recuperación rápida de la hematopoyesis y no se lleguen a diagnosticar, como, por ejemplo, la infección por parvovirus B19 en una persona normal que tenga una supervivencia normal de los hematies, al ser el bloqueo de la eritropoyesis transitorio y no dar tiempo a que se desarrolle una anemia sintomática. Sin embargo, si previamente existe una enfermedad hemolítica, el bloqueo de la eritropoyesis ocasiona una anemia sintomática. En muchos casos (40 por ciento) se ha demostrado una patogenia inmune; en los que no se ha podido encontrar causa –idiopáticas– no implica que su mecanismo no sea el mismo, ya que la respuesta al tratamiento es igual. Se ha demostrado un inhibidor de la eritropoyesis en el plasma de los enfermos que es una IgG. En algunos casos esta IgG es citotóxica para los eritroblastos y en otros inhibe la EPO. También es posible que el mecanismo esté mediado por células como los linfocitos T gamma (son linfocitos T con receptores Fc para la IgG y propiedades citotóxicas) de la leucemia de linfocitos grandes granulares y la leucemia linfática crónica (LLC) B en que hay un aumento de linfocitos T gamma en la médula ósea. En un 9 por ciento se acompaña de un timoma.

El diagnóstico se realiza al observar la médula ósea y en el estudio de laboratorio se puede encontrar una variedad de alteraciones del sistema inmune como hipogammaglobulinemia, gammapatía monoclonal, test de Coombs directo positivo, anticuerpos antinucleares, etc. El diagnóstico diferencial se plantea con los síndromes mielodisplásicos. Debe descartarse un timoma, excluir una infección activa por el parvovirus B19, retirar los posibles fármacos causantes y tratar las causas infecciosas o patologías que produzcan APCR secundaria.

Los únicos tratamientos específicos son la timectomía en caso de timoma y las inmunoglobulinas en caso de infección por el parvovirus B19. El resto de las APCR primarias y las secundarias que no responden al tratamiento de la enfermedad de base es el uso secuencial de inmunosupresores: esteroides solos, seguido de ciclosporina A, ciclofosfamida o azatioprina con dosis bajas de esteroides, ATG, plamaféresis y esplenectomía. En caso de que no haya respuesta o que sea insuficiente se establece un programa periódico de transfusiones con tratamiento quelante. El tratamiento inmunosupresor consigue un 68 por ciento de respuestas y pese a que existen recaídas, la mayoría no necesitan transfusiones periódicas. Hay un 10 por ciento de remisiones espontáneas. La supervivencia de las formas primarias es de 14 años, en las secundarias depende de la enfermedad de base.

Infección por parvovirus B19

El parvovirus B19 es un virus DNA de la familia de los Parvoviridae. Produce un efecto citotóxico directo en los progenitores eritroides de la médula ósea, esta especificidad tisular se debe al antígeno de grupo sanguíneo P que actúa como receptor celular para el virus. La toxicidad se ve en la médula como pronormoblastos gigantes con vacuolización citoplasmática, es muy típico pero no específico y no siempre se presenta. El antígeno P también está presente en megacarioblastos, células endoteliales y células miocárdicas fetales. La infección es habitualmente asintomática, a los 15 años, un 50 por ciento de los niños han tenido contacto con el virus y en mayores más del 90 por ciento son seropositivos. La transmisión es por vía respiratoria. En niños es el responsable del eritema infeccioso o quinta enfermedad y en adultos se asocia a una artropatía crónica. En sujetos normales aparecen anticuerpos anti-B19 IgM e IgG a los 10-14 días de la infección. Los IgM desaparecen a los 3 meses y los IgG persisten durante toda la vida.

Los síndromes hematológicos que origina son las crisis aplásicas transitorias en enfermos con enfermedades hemolíticas, el diagnóstico se hace al detectar el DNA viral en suero y, posteriormente, los anticuerpos IgM específicos. En inmunodeprimidos (inmunodeficiencias congénitas, infección por VIH, síndromes linfoproliferativos etc.) produce una APCR con presencia del DNA viral en suero de forma persistente y escasa repuesta de anticuerpos. La infección fetal (el feto debe considerarse inmunodeprimido por la inmadurez del sistema inmune) es causa de aborto o hydrops fetalis.

El diagnóstico debe considerarse en una anemia arregenerativa –con reticulocitos muy bajos o ausentes– en enfermos inmunocomprometidos o con enfermedades hemolíticas. En la médula se pueden ver pronormoblastos gigantes vacuolados y el diagnóstico en inmunocomprometidos se confirma por la detección del DNA viral en el suero. La ausencia de anticuerpos frente al virus, que son tan frecuentes en la población, hace sospechar el diagnóstico.

Las crisis aplásicas transitorias son autolimitadas y sólo reciben tratamiento de soporte, en inmunodeprimidos con infección persistente es útil la administración de inmunoglobulinas intravenosas (IVIG) que proporciona los suficientes anticuerpos específicos para eliminar la infección, pueden existir recaídas en los enfermos inmunodeprimidos.

Tabla XIV Aplasia pura de células rojas o eritroblastopenia

CONGENITA: Anemia de Blackfan-Diamond ADQURIDA Infancia:   Eritroblastopenia transitoria   Crisis aplásica transitoria por parvovirus Adulto: - Primaria:   Idiopática y autoinmune - Secundaria: Timoma Neoplasias hematológicas:leucemias linfáticas crónicas, linfomas y otra Tumores sólidos Infecciones:parvovirus B19,hepatitis virales,VEB,HIV,CMV y bacterianas Fármacos:difenilhidantoina,azatioprina,clorpropamida,isoniazida Conectivopatias: lupus y artritis reumatoide Embarazo (remite con el parto) Anemias hemolíticas autoinmunes Trastornos nutricionales graves.Marasmo,kwashiorkor y otras

Anemias diseritropoyéticas congénitas

Son enfermedades raras de herencia autosómica recesiva que cursan con anemia crónica macrocítica o normocítica de moderada; ictericia por aumento de la bilirrubina indirecta, expresión de la hemólisis intramedular, colelitiasis secundaria, esplenomegalia, hemosiderosis y marcada diseritropoyesis en la médula ósea, con un llamativo punteado basófilo en los hematíes. La anemia es bien tolerada por la cronicidad y porque no es muy severa (raramente tiene Hb menor de 7g/dL) y se manifiesta desde los primeros años de vida. Se han descrito, según las alteraciones morfológicas en la médula ósea, tres variantes y recientemente, cuatro subtipos más. El diagnóstico se hace al examinar la médula ósea con microscopía óptica y electrónica. La más frecuente es el tipo II o tipo HEMPAS (siglas en inglés de hereditary erythroblastic multinuclearity positive acidified serum) que tiene un test de Ham positivo y sacarosa negativo. El tratamiento fundamentalmente es con transfusiones de concentrados de hematíes y quelantes del hierro si precisa transfusiones periódicas. La mayor complicación de estas patologías es la hemosiderosis. En el tipo I puede ser útil el interferón alfa2a.

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